Pharming anuncia datos positivos tras los análisis provisionales del estudio de extensión de etiqueta abierta de leniolisib en su presentación durante la 64.° asamblea y exposición anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH)

V. Koneti Rao, MD, compartió nuevas evidencias de seguridad y respuesta hematológica a largo plazo en pacientes que recibieron leniolisib para tratar el APDS, una inmunodeficiencia primaria rara

El análisis provisional demostró que leniolisib es bien tolerado e indicó la durabilidad de los resultados de eficacia observados en el ensayo aleatorizado y controlado de Fase II/III

LEIDEN, Países Bajos, 15 de diciembre de 2022 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V. («Pharming» o «la Compañía») (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq PHAR) anuncia datos, que incluyen nuevas evidencias, obtenidas a través de un análisis provisional de su estudio de extensión de etiqueta abierta que evalúa el fármaco en investigación leniolisib, un inhibidor selectivo de fosfoinositido 3-quinasadelta (PI3Kδ), para tratar a pacientes adultos y adolescentes con síndrome de fosfoinositido 3-quinasa delta activado (APDS). El Investigador Principal V. Koneti Rao, M.D., médico de la Primary Immune Deficiency Clinic de los Institutos Nacionales de Salud de Bethesda, Maryland, Estados Unidos, compartió los resultados positivos en una presentación oral durante la reunión anual 2022 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH).

El Dr. Virgil Dalm, Investigador Principal y consultor de Inmunología Clínica de Erasmus MC, Róterdam, Países Bajos, comentó:

«Me entusiasman los hallazgos de Pharming que respaldan aún más a leniolisib como un tratamiento de investigación bien tolerado que beneficia a los pacientes con APDS. Los resultados demuestran la tolerancia a largo plazo de leniolisib, con una duración media del tratamiento en estudio de algo más de 2 años (102 semanas) y 5 sujetos tratados durante 5 años o más. Las personas con APDS con frecuencia sufren infecciones recurrentes y se requiere terapia de reemplazo con inmunoglobulina (IRT) de por vida para reducir esta carga. En particular, el tratamiento con leniolisib demostró una reducción significativa en la tasa de infección anualizada, mientras que el 37 % de los pacientes estudiados con IRT pudieron reducir o detener completamente sus regímenes de IRT. Este es un resultado extraordinario para cualquier estudio de anomalías congénitas de inmunidad y, a través del estudio continuo de leniolisib, espero aportar al conocimiento de una opción de tratamiento mejorada para las personas con APDS».

El estudio de extensión en curso incluye 37 pacientes con ADP de 12 años o más que, al momento del cierre de la base de datos para el análisis provisional, habían recibido 70 mg del inhibidor selectivo de PI3Kδ leniolisib dos veces al día por hasta seis años y tres meses, con una duración media en la terapia del estudio de 102 semanas. El estudio fue diseñado principalmente para evaluar la seguridad y tolerancia del tratamiento con leniolisib a largo plazo en pacientes adolescentes y adultos con APDS que participaron anteriormente en un estudio de fase II/III con leniolisib. Los criterios de valoración secundarios del estudio de extensión tienen como objetivo evaluar la eficacia y farmacocinética del tratamiento con leniolisib a largo plazo en estos pacientes.

El análisis provisional determinó que leniolisib fue bien tolerado hasta este punto del estudio. También indicó la durabilidad de los resultados de eficacia observados en el ensayo controlado y aleatorizado, que mostró una mejora significativa con respecto al placebo en los criterios de valoración coprimarios de reducción del tamaño de los ganglios linfáticos y aumento de células B no tratadas previamente. Los resultados provisionales indican un impacto favorable a largo plazo en la desregulación y deficiencia inmunes que a menudo se observan en pacientes con APDS, con manifestaciones clínicas como infecciones, linfoproliferación, autoinmunidad, enteropatía, bronquiectasias, mayor riesgo de linfoma y mortalidad prematura.

La mayoría de los eventos adversos (EA) reportados en el análisis provisional fueron de grado 1 y 2, e incluyeron infección de las vías respiratorias superiores, cefalea y pirexia. Los EA de grado 1 son los menos graves y los de grado 5 son los más graves. En general, el 13,5 % de los AEs se relacionó con los fármacos del estudio; estos afectaron a cinco pacientes e incluyeron aumento de peso, artralgia, hiperglucemia y recuento bajo de neutrófilos. De todos los AEs evaluados en el análisis, el 16,2 % se clasificó como graves, pero ninguno de ellos fue identificado como relacionado con el tratamiento del estudio. Hubo una muerte entre los participantes del estudio que se identificó que no se encontraba relacionada con el tratamiento del estudio.

Entre los participantes del estudio, algunos experimentaron reducciones en los marcadores de la enfermedad APDS, y niveles de respuesta variables entre individuos. Las respuestas incluyeron:

• reducción de linfadenopatía, esplenomegalia y niveles de IgM;
• mejora o remisión de la anemia, trombocitopenia y linfopenia; y
• remisión de la neutropenia en todos los pacientes afectados.

Es importante destacar que el 37 % de los participantes que recibían terapia de reemplazo con inmunoglobulina (IRT) pudieron reducir su uso de IRT mientras tomaban leniolisib. Seis pacientes pudieron abandonar la IRT, y cuatro de ellos dependían de la IRT durante 1 a 2,5 años en la fecha de cierre de la base de datos. A partir de la fecha de cierre de la base de datos para el análisis provisional, de los tres pacientes que tenían antecedentes de linfoma antes del ensayo, ninguno presentó recurrencia o nuevo linfoma mientras participaba en el estudio.

Anurag Relan, MD, MPH, director médico de Pharming, comentó:

«Pharming se complace en compartir resultados provisionales positivos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de leniolisib. Los resultados presentados en la asamblea anual de ASH de 2022 se basan en los hallazgos del estudio de Fase II/III anunciados a principios de este año y publicados en Blood¹ en noviembre de 2022, que destacaron el potencial de leniolisib para controlar el desarrollo de síntomas de APDS relacionados con el sistema inmune. Nos enorgullece ayudar a responder a una necesidad no cubierta mediante el desarrollo de lo que podría convertirse en el primer fármaco aprobado en abordar la causa de APDS».

Los hallazgos del análisis provisional son consistentes con los datos, reportados por primera vez el 2 de febrero de 2022, para el ensayo clínico de Fase II/III que investiga a leniolisib como tratamiento para pacientes adultos y adolescentes con APDS. En comparación con el placebo, los pacientes del ensayo clínico de Fase II/III lograron reducciones significativas en el tamaño de los ganglios linfáticos índice y aumentaron el porcentaje de células B no tratadas previamente en la sangre periférica.

Con base en los resultados del ensayo clínico de fase II/III y los datos de extensión de etiqueta abierta a largo plazo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) está llevando a cabo una revisión prioritaria de la solicitud de nuevo fármaco de Pharming para leniolisib como tratamiento para adolescentes y adultos con APDS, y tiene como fecha objetivo el 29 de marzo de 2023 conforme a la Ley de tarifas para usuarios de medicamentos recetados (PDUFA). Además, la solicitud de autorización de comercialización (MAA) de Pharming para leniolisib en la misma población de pacientes ha sido validada para su evaluación conforme a una evaluación acelerada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La autorización de comercialización para leniolisib en la Unión Europea está prevista para la primera mitad de 2023.

Acerca del síndrome de fosfoinositido 3-quinasa delta activado (APDS).

El APDS es una inmunodeficiencia primaria rara que afecta a aproximadamente a entre 1 y 2 personas por millón. El APDS es causado por variantes en uno de dos genes, PIK3CD o PIK3R1, que regulan la maduración de los glóbulos blancos. Las variantes de estos genes conducen a la hiperactividad de la vía de PI3Kδ (fosfoinositido 3-quinasa delta).^2,3 La señalización equilibrada en la vía PI3Kδ es esencial para la función inmune fisiológica. Cuando esta vía es hiperactiva, las células inmunes no maduran y funcionan correctamente, lo que provoca inmunodeficiencia y desregulación.^2,4 El APDS se caracteriza por infecciones sinopulmonares graves y recurrentes, linfoproliferación, autoinmunidad y enteropatía.^5,6 Debido a que estos síntomas pueden estar asociados con una variedad de condiciones, incluidas otras inmunodeficiencias primarias, las personas con APDS con frecuencia son diagnosticadas y sufren un retraso en el diagnóstico de⁷ años en promedio. 7 Debido a que APDS es una enfermedad progresiva, este retraso puede provocar una acumulación de daño a lo largo del tiempo, que incluye daño permanente de pulmón y linfoma.^5-8 La única manera de diagnosticar definitivamente esta condición es a través de pruebas genéticas.

Acerca de leniolisib 

Leniolisib es un inhibidor de moléculas pequeñas de la isoforma delta de la sub-unidad catalítica 110 kDa de clase IA PI3K. PI3Kδ se expresa predominantemente en las células hematopoyéticas y es esencial para la función normal del sistema inmune a través de la conversión de fosfatidilinositol-4-5-trifosfato (PIP2) en fosfatidilinositol-3-4-5-trifosfato (PIP3). Leniolisib inhibe la producción de PIP3 y PIP3 sirve como un importante mensajero celular que activa AKT (a través de PDK1) y regula numerosas funciones celulares como proliferación, diferenciación, producción de citoquinas, supervivencia celular, angiogénesis y metabolismo. A diferencia de PI3Kα y PI3Kβ, que se expresan de manera generalizada, PI3Kẟ y PI3Kγ se expresan principalmente en células de origen hematopoyético. El papel central de PI3Kẟ en la regulación de numerosas funciones celulares del sistema inmunitario adaptativo (células B y, en menor medida, células T), así como del sistema inmunitario congénito (neutrófilos, mastocitos y macrófagos), indica claramente que PI3Kẟ es una diana terapéutica válida y potencialmente eficaz para enfermedades inmunitarias como APDS. Hasta la fecha, Leniolisib ha sido bien tolerado durante el primer ensayo en humanos de Fase 1 en sujetos sanos y el estudio de habilitación de registro de Fase II/III en pacientes con APDS.

Acerca de Pharming Group N.V. 

Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) es una compañía biofarmacéutica global dedicada a transformar la vida de los pacientes con enfermedades raras, debilitantes y potencialmente mortales. Pharming comercializa y desarrolla una cartera innovadora de terapias de reemplazo con proteínas y medicamentos de precisión, que incluye moléculas pequeñas, productos biológicos y terapias génicas que se encuentran en etapas tempranas o tardías de desarrollo. Pharming tiene su sede en Leiden, Países Bajos, y cuenta con empleados de todo el mundo que atienden pacientes en más de 30 mercados de Norteamérica, Europa, Oriente Medio, África y Asia Pacífico.

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Referencias 

1.  Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

2.  Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

3.  Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

4.  Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

5.  Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

6.  Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

7.  Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; 21 de mayo.

8.  Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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