Publication des résultats de l'étude de Phase 2 du fazirsiran chez les patients présentant une déficience en alpha-1-antitrypsine dans le New England Journal of Medicine

Takeda (TSE:4502/NYSE:TAK) (“Takeda”) et Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR) ont annoncé aujourd'hui la publication des résultats d'une étude clinique de Phase 2 (AROAAT-2002) portant sur le fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) expérimental dans le traitement des maladies du foie associées au déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD), dans le New England Journal of Medicine (NEJM), ainsi qu'une présentation orale dans le cadre du International Liver Congress™ 2022 - la réunion annuelle de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL). L'article du NEJM a été publié en ligne avant impression et s'intitule "Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency". La présentation donnée dans le cadre de l'EASL était intitulée "Reduction of Intra-hepatic Z-AAT Synthesis by Fazirsiran Decreases Globule Burden and Improves Histological Measures of Liver Disease in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency".

Ce communiqué de presse contient des éléments multimédias. Voir le communiqué complet ici : https://www.businesswire.com/news/home/20220624005340/fr/

"Il n'existe actuellement aucun traitement spécifique pour les maladies hépatiques associées à l'AATD. Les résultats de l'étude AROAAT-2002 démontrent à maints égards que les lésions hépatiques préexistantes chez ces patients peuvent être considérablement améliorées par un traitement au fazirsiran", a déclaré Pavel Strnad, D.M., professeur à l'hôpital universitaire RWTH d'Aix-la-Chapelle, chercheur principal de l'étude AROAAT-2002 en charge de la présentation des données à l'EASL. "Plus particulièrement, les améliorations observées au niveau de la charge histologique des globules, la réduction des signes histologiques d'inflammation portale, la normalisation des enzymes hépatiques élevées ainsi que l'amélioration de la fibrose hépatique indiquent de manière encourageante l'amélioration rapide des lésions hépatiques par le fazirsiran. Ces résultats reflètent également la formidable innovation en cours dans ce domaine, à savoir qu'un siRNA thérapeutique spécifiquement ciblé sur le foie peut potentiellement traiter une maladie du foie jusqu'ici incurable."

Fazirsiran pourrait être le premier traitement expérimental d'interférence ARN (ARNi) de sa catégorie, visant à réduire la production de la protéine alpha-1-antitrypsine mutante (Z-AAT) comme traitement potentiel de la maladie génétique rare du foie associée à l'AATD. L'accumulation de Z-AAT est considérée comme la cause de la maladie hépatique progressive des patients souffrant de cette maladie. En réduisant la production de la protéine inflammatoire Z-AAT, la progression de la maladie du foie devrait être stoppée, permettant au foie de se régénérer et de se réparer. Fazirsiran s'est vu accorder la désignation de thérapie révolutionnaire (BTD) en juillet 2021 et celle de médicament orphelin en février 2018 pour le traitement de l'AATD par la FDA américaine.

"Les données encourageantes sur le traitement au fazirsiran, issues de l'étude ouverte de Phase 2 AROAAT-2002 chez des patients atteints de maladie hépatique AATD, semblent confirmer l'effet du traitement et le potentiel d'amélioration de multiples marqueurs impactant le fonctionnement du foie. La Phase 2 de l'étude SEQUOIA est également sur le point d`être finalisée et nous sommes impatients d`évaluer le potentiel du fazirsiran dans le cadre de cette étude plus large contrôlée par placebo", a déclaré Javier San Martin, D.M., Directeur médical d`Arrowhead. "Le fazirsiran a démontré un haut niveau d'activité chez tous les patients de l'étude et illustre parfaitement les possibilités offertes par la voie de l'interférence ARN pour inhiber efficacement et systématiquement l'expression des gènes, et potentiellement améliorer la situation des patients atteints de diverses maladies génétiques."

"Ces premiers résultats démontrent le potentiel d'une thérapie ARNi comme le fazirsiran à inverser la maladie chez les patients atteints de maladie hépatique AATD. Nous espérons que le fazirsiran permettra un jour aux patients d'éviter de subir une transplantation hépatique", a déclaré Chinwe Ukomadu, D.M., Ph.D., Responsable de l'unité thérapeutique de gastroentérologie chez Takeda. "Nous nous réjouissons de poursuivre cette excellente collaboration avec Arrowhead et de mettre à profit la longue tradition d'innovation de Takeda en gastro-entérologie en vue de lancer une étude de Phase 3 sur le fazirsiran."

À propos de l'étude de Phase 2 AROAAT-2002

AROAAT-2002 (NCT03946449) est une étude pilote ouverte, multidoses, de Phase 2, destinée à évaluer la réponse au fazirsiran chez 16 patients souffrant d'une maladie hépatique associée à l'AATD et présentant une fibrose hépatique de base. Les patients ont été regroupés en trois cohortes. Tous les participants éligibles ont subi une biopsie avant le traitement et une biopsie en fin d'étude. Les participants traités ont également eu la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude de prolongation ouverte (PO). En tenant compte de la PO, des évaluations intermédiaires ont été effectuées après 6 et 18 mois (cohortes 1, 1b), et 12 et 24 mois (cohorte 2) de traitement au fazirsiran.

Données d'efficacité

Tous les patients (n=16) ont bénéficié d'une réduction de la protéine AAT mutante totale accumulée (Z-AAT) dans le foie (pourcentage médian de changement à la semaine 24 ou 48, -83,3% ; intervalle de confiance à 95%, -89,7 à -76,4). On a observé une réduction moyenne substantielle de la concentration sérique de Z-AAT par rapport aux valeurs de référence au sein de toutes les cohortes, avec un nadir de -90±5 % chez les patients de la cohorte de 200 mg et de -87±6 % chez ceux de la cohorte de 100 mg à la semaine 6. Les réductions de concentrations de Z-AAT dans le foie se sont accompagnées d'améliorations histologiques de l'inflammation.

La plupart des patients présentaient une charge globulaire PAS-D histologique élevée au départ (score moyen de 7,4 ; avec des scores allant de 0 à 9, les scores les plus élevés indiquant une charge globulaire plus importante). Au terme du traitement, l'intégralité des patients avait une charge globulaire réduite, le score moyen étant ramené à 2,3 à la semaine 24 ou 48 (soit une réduction de 69 %).

Les biomarqueurs des lésions hépatiques ont également baissé. En début de traitement, les concentrations moyennes d'ALT se situaient au-dessus de la limite supérieure de la plage normale au sein de toutes les cohortes. Après traitement, les concentrations d'ALT ont diminué dans toutes les cohortes, de la semaine 16 à la semaine 52. Les 12 patients dont les concentrations d'ALT dépassaient la limite supérieure de la plage normale à l'inclusion ont vu leurs concentrations revenir à la normale au terme de la semaine 52.

Une diminution d'au moins un niveau de fibrose a été observée chez 7 des 12 patients traités par la dose de 200 mg (cohortes 1 et 2), dont 2 patients atteints de cirrhose, et aucun des 3 patients ayant subi des biopsies évaluables et ayant reçu la dose de 100 mg (cohorte 1b). Deux des patients de la cohorte 2 ont connu une progression de la fibrose entre le début de l'étude et la semaine 48 (tous deux de F2 à F3), présentant néanmoins une réduction importante de la charge globulaire PAS-D (scores de 9 et 4 au début de l'étude et de 0 pour les deux à la semaine 48) ainsi qu'une réduction des concentrations d'ALT et de γ-glutamyltransférase au cours du traitement.

Résultats d'innocuité

Le fazirsiran a été généralement bien toléré. Aucun décès, aucun arrêt du traitement au fazirsiran et aucune interruption de la dose n'ont été observés sur une période de 1,5 an. Les effets indésirables les plus fréquemment apparus ou aggravés après la première administration de fazirsiran ont été l'arthralgie et l'augmentation des concentrations sanguines de créatinine kinase. Aucune augmentation liée à la dose n'a été observée dans la fréquence ou la sévérité des effets indésirables. Quatre événements indésirables graves, tous de sévérité modérée, ont été signalés dans les cohortes 1 et 2, tous ayant été résolus, les quatre patients ayant poursuivi le traitement au fazirsiran au cours de la période d'extension.

À ce stade, aucun événement indésirable pulmonaire majeur n'a entraîné l'arrêt du traitement ou de l'essai. Quatre des six patients ayant participé à l'essai alors qu'ils recevaient un traitement d'augmentation de l'AAT présentaient des antécédents d'emphysème, mais aucune exacerbation n'a été signalée.

À propos de l'accord de collaboration et de licence entre Takeda et Arrowhead

Arrowhead et Takeda ont annoncé un accord de collaboration et de licence en octobre 2020, en vue de mettre au point le fazirsiran. En vertu de cet accord, Arrowhead et Takeda développeront conjointement le fazirsiran, qui, en cas d'approbation, sera co-commercialisé aux États-Unis sur la base d'une structure de partage des bénéfices à 50/50. En dehors des États-Unis, Takeda pilotera la stratégie de commercialisation mondiale et bénéficiera d'une licence exclusive pour commercialiser le fazirsiran, Arrowhead étant en droit de recevoir des redevances échelonnées de 20 à 25 % sur les ventes nettes. Arrowhead a bénéficié d'un paiement initial de 300 millions de dollars et peut prétendre à des étapes potentielles de développement, de réglementation et de commercialisation à hauteur de 740 millions de dollars.

À propos de la déficience associée à l'alpha-1-antitrypsine

La déficience en alpha-1-antitrypsine (DAA) est une maladie génétique rare associée à une maladie du foie chez les enfants et les adultes et à une maladie pulmonaire chez les adultes. Selon les estimations, le déficit en AAT affecte 1 personne sur 3 000 à 5 000 aux États-Unis et 1 personne sur 2 500 en Europe. La protéine AAT est essentiellement synthétisée et sécrétée par les hépatocytes. Elle a pour fonction d'inhiber les enzymes susceptibles de dégrader le tissu conjonctif normal. La variante la plus courante de la maladie, le mutant Z, se caractérise par la substitution d'un seul acide aminé provoquant un pliage anormal de la protéine. La protéine mutante ne pouvant être efficacement sécrétée s'accumule en globules à l'intérieur des hépatocytes. Il en résulte une lésion continue des hépatocytes, entraînant une fibrose, une cirrhose et un risque accru de carcinome hépatocellulaire.

Les personnes présentant le génotype PiZZ homozygote souffrent d'un grave déficit en AAT fonctionnelle susceptible d'entraîner une maladie pulmonaire et une maladie hépatique. La maladie pulmonaire est généralement traitée par un protocole d'augmentation de l'AAT. Le traitement d'augmentation ne permet cependant pas de traiter la maladie hépatique, et aucun traitement spécifique n'est actuellement disponible pour les manifestations hépatiques. Un besoin important n'est pas satisfait, car la transplantation hépatique, associée à un taux de morbidité et de mortalité élevé, constitue à ce jour le seul traitement disponible.

À propos de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda est un leader biopharmaceutique mondial, fondé sur des valeurs et orienté R&D, dont le siège est au Japon. Guidée par son engagement envers les patients, ses employés et la planète, la société s’engage à découvrir et à fournir des traitements susceptibles de transformer la vie des patients. Takeda concentre ses efforts de R&D dans quatre domaines thérapeutiques : l’oncologie, les maladies génétiques rares et l’hématologie, les neurosciences, et la gastroentérologie. Nous réalisons également des investissements ciblés en R&D dans le domaine des traitements et des vaccins dérivés du plasma. Nous nous concentrons sur le développement de médicaments hautement innovants qui contribuent à changer la vie des patients, en repoussant les limites des nouvelles options thérapeutiques et en exploitant nos capacités et notre moteur de R&D collaboratif afin de créer un pipeline solide et diversifié. Nos employés s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients et à travailler avec nos partenaires en matière de soins de santé dans environ 80 pays et régions. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur le site https://www.takeda.com.

À propos d’Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead Pharmaceuticals met au point des médicaments destinés à traiter des maladies réfractaires en neutralisant les gènes qui en sont la cause. En exploitant un large portefeuille de produits chimiques à base d'ARN et des modes d'administration efficaces, les thérapies d'Arrowhead activent le mécanisme d'interférence ARN pour entraîner une neutralisation rapide, profonde et durable des gènes cibles. L'interférence ARN, ou ARNi, est un mécanisme propre aux cellules vivantes qui inhibe l'expression d'un gène spécifique, influençant ainsi la production d'une protéine spécifique. Les produits thérapeutiques d'Arrowhead à base d'ARNi exploitent cette voie naturelle de neutralisation des gènes. Pour plus d'informations, rendez-vous sur le site www.arrowheadpharma.com, et suivez-nous sur Twitter @ArrowheadPharma. Pour vous inscrire à la liste de diffusion de la société et recevoir directement des mises à jour, rendez-vous sur http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts.

Avis important de Takeda

Aux fins du présent avis, le terme "communiqué de presse" désigne le présent document, toute présentation orale, toute séance de questions-réponses et tout document écrit ou oral commenté ou distribué par Takeda Pharmaceutical Company Limited ("Takeda") et ayant trait au présent communiqué. Le présent communiqué de presse (y compris tout compte-rendu oral et toute séance de questions-réponses y afférent) n’est pas censé constituer, représenter ou faire partie et ne constitue pas, ne représente pas ni ne fait partie d’une quelconque offre, invitation ou sollicitation d’offre d’achat, d’acquisition, de souscription, d’échange, de vente ou de cession de valeurs mobilières ou la sollicitation d’un vote ou d’une approbation dans une quelconque juridiction. Aucune action ou autre valeur mobilière n’est proposée au public au moyen de ce communiqué de presse. Aucune offre de valeurs mobilières ne sera faite aux États-Unis, sauf dans le cas d’un enregistrement en vertu du Securities Act de 1933 et de ses amendements, ou d’une dispense de celle-ci. Le présent communiqué de presse est distribué (ainsi que les autres informations pouvant être fournies au destinataire) à condition d’être utilisé par le destinataire uniquement à des fins d’information (et non pour l’évaluation d’un investissement, d’une acquisition, d’une cession ou de toute autre transaction). Tout manquement à ces restrictions peut constituer une violation des lois sur les valeurs mobilières en vigueur. Les sociétés dans lesquelles Takeda détient directement ou indirectement des investissements constituent des entités distinctes. Dans le présent communiqué de presse, le nom "Takeda" est parfois utilisé pour faire référence à Takeda et à ses filiales en général. De même, les termes "nous", "notre" et "nos" sont également utilisés pour désigner des filiales en général ou des personnes travaillant pour celles-ci. Ces expressions sont également utilisées lorsque l’identification de telle(s) société(s) ne sert aucun but utile.

Énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse et tout document distribué en relation avec celui-ci sont susceptibles de contenir des avis, convictions ou opinions sur les activités, le positionnement et les résultats opérationnels futurs de Takeda, dont des estimations, prévisions, objectifs et plans. Les énoncés prospectifs incluent souvent, mais sans s’y limiter, des termes tels que « objectifs », « planifie », « pense », « espère », « continue », « s’attend à », « vise », « prévoit », « s’assure que », « peut », « devrait », « pourrait », « estime », « projette », des expressions similaires ou bien leurs formulations négatives. Ces énoncés prospectifs reposent sur des hypothèses liées à de nombreux facteurs importants, dont ceux qui suivent et qui sont susceptibles d’entraîner un écart considérable entre les résultats réels et ceux exprimés ou suggérés par les énoncés prospectifs : les circonstances économiques relatives aux activités mondiales de Takeda, y compris le contexte économique général au Japon et aux États-Unis ; les pressions exercées par la concurrence et l’évolution de celle-ci ; des modifications apportées à la législation et à la réglementation applicables, y compris des réformes affectant les soins de santé au niveau mondial ; les difficultés inhérentes à l’élaboration de nouveaux produits, y compris les incertitudes liées à la réussite clinique et aux décisions des instances réglementaires, ainsi qu’au moment où elles interviennent ; les incertitudes liées à la réussite commerciale des nouveaux produits et des produits existants ; les difficultés ou retards de fabrication ; les fluctuations des taux d’intérêt et de change ; les réclamations ou les préoccupations relatives à l’innocuité ou à l’efficacité des produits commercialisés ou des produits candidats ; l’impact des crises sanitaires, comme la pandémie du nouveau coronavirus, sur Takeda et ses clients et fournisseurs, y compris les gouvernements étrangers des pays où Takeda est présente, ou sur d’autres aspects de ses activités ; le calendrier et l’impact des efforts d’intégration postfusion avec les sociétés rachetées ; la capacité à céder des actifs qui ne sont pas essentiels aux activités de Takeda et le calendrier de telle(s) cession(s) ; et d’autres facteurs mentionnés dans le dernier rapport annuel de Takeda sur le formulaire 20-F, ainsi que tous les autres rapports de la société déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission, disponibles sur le site Web de Takeda à l’adresse https://www.takeda.com/investors/sec-filings/ ou sur www.sec.gov. Takeda décline toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs contenus dans le présent communiqué de presse ou d’autres énoncés prospectifs que la société pourrait formuler, sauf dans les cas requis par la loi ou la réglementation boursière. Les performances passées ne sont pas un indicateur des résultats futurs et les déclarations ou résultats de Takeda cités dans le présent communiqué de presse pourraient ne pas être représentatifs de ses résultats futurs, et n’en constituent nullement une estimation, une prévision, une garantie ou une projection.

Déclaration relative au "Safe Harbor" d'Arrowhead dans le cadre du Private Securities Litigation Reform Act :

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens des dispositions dites "safe harbor" du Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Toutes les déclarations contenues dans ce communiqué, à l'exception des informations historiques, sont susceptibles d'être considérées comme des déclarations prospectives. Sans restreindre la généralité de ce qui précède, des termes tels que "peut", "sera", "s'attendre à", "croire", "anticiper", "espérer", "avoir l'intention de", "planifier", "projeter", "pourrait", "estimer" ou "continuer" tendent à illustrer ces déclarations prospectives. Par ailleurs, toute déclaration faisant référence à des projections de nos performances financières futures, aux tendances de notre activité, aux attentes concernant notre portefeuille de produits ou nos produits candidats, notamment les soumissions réglementaires et les résultats des essais cliniques prévus, aux perspectives ou aux bénéfices de nos collaborations avec d'autres sociétés, ou à toute autre qualification d'événements ou de circonstances futurs, est considérée comme une déclaration prospective. Ces déclarations reposent sur nos attentes actuelles et ne sont valables que le jour de leur publication. Nos résultats réels peuvent différer considérablement et défavorablement de ceux exprimés dans les déclarations prospectives du fait de nombreux facteurs et incertitudes, comme l'impact sur nos activités de la pandémie actuelle de COVID-19, l'innocuité et l'efficacité de nos produits candidats, les décisions des autorités réglementaires et le calendrier de ces décisions, la durée et l'impact des retards réglementaires sur nos études cliniques, notre capacité à financer nos opérations, la probabilité et le calendrier de la réception des futurs paiements d'étape et de licence, la réussite future de nos études scientifiques, notre aptitude à développer et à commercialiser avec succès des candidats-médicaments, le calendrier de début et de fin des essais cliniques, l'évolution technologique rapide sur nos marchés, le respect de nos droits de propriété intellectuelle et tous autres risques et incertitudes mentionnés dans notre dernier rapport annuel sur le formulaire 10-K, dans les rapports trimestriels déposés ultérieurement sur le formulaire 10-Q et dans d'autres documents déposés périodiquement auprès de la Securities and Exchange Commission. Nous déclinons toute obligation de mettre à jour ou de modifier les déclarations prospectives pour refléter de nouveaux événements ou de nouveaux éléments.

Références:

Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416.

Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Affiche présentée lors de l'International Liver Congress ; juin 2022 ; Londres, Royaume-Uni.

Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

Consultez la version source sur businesswire.com : https://www.businesswire.com/news/home/20220624005340/fr/